Pesquisas Clínicas Com Células-Tronco em ELA
Resumo

A descoberta de que as células-tronco embrionárias humanas podem ser isoladas e propagadas no laboratório, com o potencial de se desenvolverem em todos os tecidos do corpo é um importante avanço da medicina. Mas tem levantado preocupações éticas. Os cientistas agora sabem que as células-tronco também estão presentes nos adultos. Se existisse uma forma de estimular as células-tronco residentes para substituir as células que estão morrendo, as limitações do transplante poderiam ser superadas, bem como os problemas éticos.

Para a ELA, torna-se evidente que não é apenas o neurônio motor, que está em risco de doença, mas as células da região também. Tentativas de substituir essas células estão em andamento e podem ser mais viáveis do que a substituição do neurônio motor. No futuro próximo, as células-tronco podem ser veículos a serem enviados para a área danificada e proporcionar fatores ainda inexistentes para ajudar as células restantes a sobreviverem. As opções a serem exploradas, juntamente com os desafios para tornar a terapia com células-tronco uma realidade para a ELA, estão pressionando essa área rapidamente, com o compromisso contínuo de recursos e conhecimentos.
 

O que são células-tronco?

As células-tronco são as células que possuem a capacidade de se dividir por períodos indeterminados em cultura e dar origem a vários tipos de células especializadas. Elas podem se tornar sangue, osso, cérebro, músculo, pele e outros órgãos. As células-tronco embrionárias são células indiferenciadas que têm a capacidade para formar qualquer célula adulta.
 

Quais são os tipos de células-tronco embrionárias?

Células-tronco embrionárias humanas são derivadas de embriões fertilizados, com menos de uma semana de idade. Quando o espermatozoide fertiliza um óvulo e cria uma única célula, esta célula tem o potencial para formar um organismo completo. Nas primeiras horas após a fertilização, a célula divide-se em chamadas células pluripotententes idênticas. Após cerca de quatro dias, as células começam a especializar-se e formar uma esfera oca de células chamada de blastocisto.
O blastocisto tem uma camada externa de células e um interior oco. Dentro da parte oca existe um conjunto de células chamadas de massa celular interna, que podem ser utilizadas para desenvolver linhagens de células-tronco pluripotentes – que podem se desenvolver em qualquer um dos tecidos que formam o corpo.

Linhagens de células-tronco embrionárias (CTES) são pluripotentes. Estudos anteriores tem focado em CTES do camundongo, no entanto, recentemente os cientistas demonstraram que eles são capazes de propagar e isolar células-tronco humana embrionária em cultura.
As células-tronco pluripotentes sofrem mais uma especialização em células-tronco multipotentes que dão origem a células com uma determinada função. Por exemplo, as células-tronco multipotentes no cérebro dão origem a diferentes tipos de células neuronais e glia.
A descoberta de que as células-tronco embrionárias humanas podem ser isoladas e propagadas em cultura, com o potencial de se desenvolver em todos os tecidos do corpo é um importante avanço da medicina. No entanto, tem levantado uma grande quantidade de questões éticas.
 

Quais são os potenciais das células-tronco?

A agressão ao sistema nervoso central adulto é devastador, devido à incapacidade destes neurônios de regenerar e formar ligações adequadas para restaurar a função. As consequências de agressões para o cérebro e para a medula espinhal não são apenas uma quebra na comunicação entre os neurônios saudáveis ​​e o seu alvo, mas de uma série de eventos que podem conduzir à morte celular.
A descoberta de células-tronco que podem se diferenciar em neurônios, abriu novas portas “possível reparo” potencial do cérebro, ou através da estimulação de células-tronco residentes no cérebro adulto, as células-tronco endógenas, ou através de métodos de transplante. A promessa dessas células para terapia celular está impulsionando está área efervescente de pesquisa.

Pesquisas com células-tronco humanas também podem mudar radicalmente a forma como desenvolvemos drogas e as testamos para a segurança. Novos medicamentos poderiam inicialmente ser testados utilizando linhagens de células humanas antes de entrar em ensaios clínicos. Além disso, as células-tronco humanas podem ser utilizadas para desenvolver ensaios para rastrear novos compostos químicos originais. Usando essas linhagens de células, os cientistas podem descobrir as pistas moleculares necessárias para diferenciar células-tronco em várias células especializadas.

Células-tronco adultas versus as células-tronco embrionárias

As células-tronco são importantes no início do desenvolvimento humano, mas elas persistem na vida adulta. A presença de células-tronco da medula óssea em adultos tem sido conhecida durante um longo período de tempo. Estas células-tronco dão origem a todas as células do sistema sanguíneo. Mais recentemente, as células-tronco foram descobertas no cérebro adulto e na medula espinhal. Existem várias abordagens atualmente em ensaios clínicos humanos que utilizam células-tronco adultas (tais como as células formadoras do sangue e as células que formam cartilagem).
No entanto, porque as células adultas já são especializadas, o seu potencial para regenerar o tecido danificado é mais limitado. Outra limitação é a sua incapacidade para proliferar em cultura. Portanto, a obtenção de quantidades clinicamente significativas de células-tronco adultas pode vir a ser difícil.

Fontes alternativas de células-tronco

Uma descoberta interessante é que as células da medula óssea (que são capazes de se desenvolver em todas as células do sistema sanguíneo) transplantadas em camundongos, podem migrar para o cérebro e se tornarem células que parecem ser neurônios. Estes estudos sugerem que a medula óssea pode ser uma fonte prontamente disponível de células neurais, com o potencial para o tratamento de desordens neurológicas que iria ultrapassar os problemas éticos.

Adicionalmente, como uma fonte de células-tronco para transplante o sangue do cordão umbilical tem sido proposto e os estudos tem sido publicados utilizando essa abordagem em modelos animais. No entanto, estes resultados são ainda um tanto controversos e mais estudos precisam ser feitos para determinar se essas fontes de células-tronco serão realmente úteis para abordagens terapêuticas em doenças como a ELA.

Pesquisas com células-tronco adultas são importantes e devem ser feitas junto com pesquisa com células-tronco embrionárias, pois ambas irão fornecer informações valiosas. Somente através da exploração de todos os tipos de pesquisa com células-tronco os cientistas irão encontrar as formas mais eficientes e eficazes para o tratamento de doenças.
A presença de células-tronco endógenas no cérebro adulto e na medula espinhal poderão fornecer uma alternativa ao transplante, eliminando os problemas de rejeição de tecidos. Se existisse uma forma de estimular as células-tronco residentes para substituir as células mortas, as limitações do transplante poderiam ser superadas. Pequenas empresas de biotecnologia estão seguindo nessa direção, na esperança de encontrar compostos terapêuticos que vão fazer isso. São necessárias mais pesquisa em moléculas e genes que regulam a divisão celular, migração e especialização, levando às novas drogas alvos e terapias para a ELA.

Quais são os desafios enfrentando “terapia de células-tronco”, na ELA?

Apesar de dados encorajadores de que as células fetais transplantadas podem sobreviver por longos períodos de tempo na área danificada, poucos estudos têm mostrado os neurônios que fazem contato apropriado com seus alvos. Um recente relatório demonstrou que células-tronco embrionárias modificadas podem gerar um grande número de neurônios de dopamina, os neurônios perdidos na doença de Parkinson. Este estudo mostrou alguma recuperação funcional em um modelo animal da doença de Parkinson, o que é muito encorajador.

Na doença de Parkinson, a melhora funcional é menos dependente de conexões neuronais apropriadas. Na ELA, os neurônios motores têm um enorme desafio para formar conexões com os músculos alvo em uma distância muito longa, em adultos de até um metro de comprimento.

O mecanismo da morte do neurônio motor na ELA permanece obscuro. Não é certo que as células-tronco transplantadas seriam resistentes à mesma origem de danos que causam a morte dos neurônios motores. As células-tronco podem precisar ser modificadas para se protegerem contra o ambiente tóxico. Há também a possibilidade de que as células-tronco cultivadas utilizadas na medicina de transplantes possam enfrentar a rejeição pelo sistema imunológico do corpo.

Neuralstem:

* Fase 2 tem término previsto para Novembro de 2016.

Em maio de 2013, Dra. Eva Feldman falou em uma conferência na Europa, e apresentou dados do ensaio de Fase I de ELA; dados em todos os 15 pacientes (18 cirurgias pois três pacientes voltaram para um segundo transplante) desde o início do Ensaio, quase 3 anos atrás até meados de fevereiro de 2013, seis meses após a última cirurgia, conforme exigido pelo FDA.

Sua apresentação focada no teste ALSFRS, um teste padronizado que é clinicamente validado e aprovado a medida do FDA para a eficácia no desenvolvimento de uma droga ALS. Um bom resumo de suas conclusões está disponível no comunicado de imprensa da Neuralstem que cobre a apresentação. O que eu gostaria de falar aqui é o que a Neuralstem acredita que os resultados do estudo realmente significam.

Para começar, eles são extremamente encorajadores. Ela não diz isto desanimada. Aos pacientes com ELA foram entregues uma sentença de morte. Ainda não existem fármacos aprovados que se prolongam significativamente a vida, ou melhorar a qualidade de vida, de forma significativa ou mesmo abrandar a progressão da doença. Basicamente, não há diferença entre a maneira como podemos tratar pacientes com ELA hoje do que era há 70 anos quando o trágico diagnóstico de Lou Gehrig e rápido declínio emprestou seu nome a esta doença horrível. Pacientes com ELA e seus cuidadores estão acostumados e merecem a verdade nua e crua e o pessoal da Neuralstem sempre tenta ser extremamente sensíveis a esse ponto.

E assim, a Dra. Eva não faz essas afirmações levemente. Para compreender o verdadeiro significado dos resultados, é preciso entender o que a Neuralstem está tentando realizar com esta terapia. O desenho do estudo que o FDA aprovou para a Neuralstem começou com seis pacientes em estágio final, não ambulatoriais. Os dois primeiros pacientes do ensaio, por exemplo, já estavam respirando com auxilio de BIPAPs antes da cirurgia. Esta terapia envolve a colocação de células precursoras neurais da medula espinhal na medula espinhal dos nossos pacientes. Estas células devem integrar o host “circuitos” dos pacientes e oferecer muitas coisas importantes para o ecossistema local; nutrindo as células remanescentes e socorrendo algumas células doentes, mas que ainda não estão mortas, as células voltam a ficar saudáveis. O que nós não estamos fazendo, é estar substituindo os neurônios motores que morreram e cuja ausência faz com que os músculos que enervam a atrofia. É importante entender isso, porque isso significa que nós não esperamos ser capazes de ajudar os pacientes em estágio final. Os primeiros seis pacientes, no ensaio, eram verdadeiramente voluntários de segurança que fizeram um tremendo sacrifício para que pudéssemos provar ao FDA que a nossa via cirúrgica de administração, e as próprias células, eram seguras o suficiente para colocar em pacientes em fase anteriores.

A segunda leva de seis pacientes eram todos ambulatoriais e, com uma exceção, é o que pensaríamos como pacientes em FASE anteriores. Aqui, mesmo com a dose mínima a FDA estava permitindo, pensamos que poderíamos ver a evidência (qualquer evidência seria bem-vinda) de ser capaz de influenciar a progressão da doença. Nós neste momento, estávamos restritos a 100.000 células por injeção nestes pacientes. Metade deles recebeu cinco injeções, e a outra metade recebeu 10 injeções, todos na região lombar. Posteriormente, o grupo que havia recebido 10 injeções, receberam mais 5, só que estas, na região superior da medula espinal na área do pescoço. Os segmentos nesta área cervical superior são ligados com os músculos que controlam a respiração. É a atrofia destes músculos que geralmente leva à morte dos doentes.

Em 5 de 6 desses pacientes, com dados de mais de 700 dias para 800 dias pós-cirurgia, vimos a progressão da doença diminuir substancialmente ou mesmo ter melhorado. Sim, todas as advertências habituais que os cientistas se aplicam, se aplica aqui. É uma amostra pequena, e não há nenhum grupo de controle. Mas, honestamente, em ELA durante um longo período de tempo, e 700 a 850 dias conta como uma vida para muitos pacientes com ELA, para ver este resultado é convincente. Isso não exige interpretação e acreditamos que é claramente atribuível às nossas células.

Não têm sido promissores partidas e / ou sugestões de eficácia no passado com outras terapias para ELA, e tudo acabou falhando. Mais recentemente, claro, é o fracasso da fase III da droga “dexpra” da Biogen. Mas nem esse programa nem nenhum outro jamais produziu o tipo de dados convincentes, coletados eu poderia acrescentar sob os mais rigorosos padrões de protocolo aprovado pelo FDA, é o que estamos vendo.

Ted Harada (paciente n º 11) tem ido a “público” tanto com sua identidade como com seu estado de saúde em uma base bastante regular. Sua melhoria quantitativa ao longo dos anos agora, não tem precedente. Para ver e ouvir Ted em pessoa, como eu tive a honra de fazer na semana passada, é compreender totalmente a importação deste Ensaio.

Sendo muito cautelosos, tudo o que podemos dizer neste momento é que parece que os pacientes em estágio inicial podem ser ajudados por nossa terapia. No próximo ensaio vamos nos concentrar exclusivamente em pacientes em estágio inicial, e vamos aumentar significativamente o número de injeções (até 40) e o número de células por injeção (até 400.000) que iremos administrar. Acreditamos que isto deve fazer o tratamento ainda mais potente. Nós também estaremos focando os segmentos cervicais da medula espinhal para enfatizar a preservação da função respiratória. Devo mencionar aqui que, em nosso ensaio de Fase I, também havia três pacientes que receberam apenas injeções cervicais. Os testes em suas funções respiratórias não estavam disponíveis no momento da apresentação à Dra. Eva, na semana passada, e por isso os dados não foram incluídos. É, sem dúvida, ela o adicionará para sua apresentação em junho, ela deverá fazer como o orador da Sociedade Neurológica canadense.

Por isso, é possível, que sem o nosso conhecimento, de alguma forma assustadoramente acabamos criando toda uma população de pacientes que vão ser atípica e terão ELA por décadas (Assim como Steven Hawking), mas é altamente improvável. Em média os doentes ELA morrem dentro de 3 a 5 anos de diagnóstico. É também possível que um “desconhecido” seja responsável pela melhoria a longo prazo do Ted e a estabilização dos outros pacientes. O argumento aqui é que só porque nós não podemos descobrir o que mais pode ser possível, não significa que não há outra explicação. No entanto improvável nós sentimos que este poderia ser, é por isso que grande, ensaios bem controlados são sempre necessários e justificados. Precisamos continuar e ampliar nossos ensaios clínicos para refutar esse argumento. Mas, novamente, a esmagadora evidência é que as nossas células que estão fornecendo o benefício. E por isso estamos embarcando agora em uma tentativa de encontrar a dose máxima de segurança tolerável e medir qual o impacto será. Não temos mais dúvidas de que deve haver um impacto, o que é um salto quântico nas expectativas. Pela primeira vez, nós não estamos questionando se as nossas células podem ajudar, mas trabalhando para descobrir o quanto. Nós estamos agora firmemente dirigidos a um objetivo novo, para fazer a ELA uma doença crônica, mas controlável e administrável. Para sermos capazes de dizer que pacientes de ELA estão vivendo com a ELA, e não morrendo de ELA.

Apesar de ter completado apenas a fase I de seu clinical trial, a tecnologia apresentada pela empresa Neuralstem é uma das mais promissoras até o momento. A coordenadora do projeto e Presidente da Associação Americana de Neurologia (ANA), Dra. Eva Feldman, da Universidade de Michigan apresentou os resultados desses ensaios no congresso anual da ANA. O procedimento se mostrou seguro sem evidências de dano à espinha dorsal ou outras complicações.
Dos quinze pacientes que receberam as injeções de células-tronco, nove sobreviveram; três deles receberam injeções nas porções lombar e cervical e apresentaram score ALS-FRS estabilizado após dois anos. Como a ELA é uma doença que normalmente apresenta um declínio progressivo, a estabilidade identificada foi bastante expressiva.
A fase II, que está em andamento, inclui um número maior de injeções de células-tronco e espera-se que por isso apresente uma maior eficiência. Até o momento, seis indivíduos foram tratados no Hospital Emory e na Universidade de Michigan e os resultados iniciais se mostraram seguros e sugestivos de eficácia, de acordo com participantes bastante envolvidos. Dentro de pouco tempo, espera-se que o trial também tenha início no Massachusetts General Hospital em Boston.
A Food and Drug Administration (FDA) – órgão regulador americano responsável pela aprovação de alimentos e remédios, semelhante à Anvisa no Brasil – aprovou o início da segunda fase de testes clínicos com células tronco para pacientes com ELA. Esta etapa de testes será lançada inicialmente no Massachusetts General Hospital, em Boston, e no University os Massachusetts Memorial Hospital, em Worcester.

O teste é o primeiro do gênero a atingir este estágio para o tratamento de ELA, e tem por objetivo garantir a segurança e eficácia da infusão das células tronco em 48 pacientes, que serão acompanhados mensalmente durante três meses antes da submissão ao tratamento e durante os seis meses seguintes.

Esperamos que o tratamento experimental confirme o otimismo que o cerca.

BrainStorm

Fase 2 tem término previsto para Abril de 2016.

BrainStorm Cell Therapeutics desenvolvedora líder de tecnologias de células-tronco adultas para doenças neurodegenerativas, anunciou hoje que foi tratado com sucesso a oitava paciente em sua Fase em curso IIa ensaio clínico ALS no Centro Médico Hadassah, em Jerusalém, Israel, completando, assim, o tratamento do segundo de três coortes. Inscrição do grupo final de quatro pacientes também foi concluída, ea empresa espera concluir o tratamento destes pacientes até o final do terceiro trimestre deste ano.

Nesta Fase II de ensaios dose-escalada, atualmente em curso no Hadassah sob a direção do Professor Investigador Principal Dimitrios Karussis, 12 pacientes com ELA estão recebendo intramuscular combinado (IM) e intratecal (IT) a administração de células NurOwn, em três coortes, com doses crescentes . Os participantes do estudo serão monitorados por seis meses após o transplante.

Sobre BrainStorm Cell Therapeutics, Inc.

BrainStorm Cell Therapeutics Inc. é uma empresa de biotecnologia que atua no desenvolvimento de primeiro de seu tipo adultos terapias com células-tronco derivadas de células da medula óssea autólogo para o tratamento de doenças neurodegenerativas. A empresa detém os direitos para desenvolver e comercializar sua tecnologia NurOwn através de um contrato de licenciamento exclusivo, em todo o mundo com Ramot, a empresa de transferência de tecnologia da Universidade de Tel Aviv. Para mais informações, visite o website da empresa em www.brainstorm-cell.com.