Genética da ELA

Genética da ELA

 

Resumo

A ELA pode ser herdada, mas, em 90% dos casos, aparece em pessoas sem histórico familiar da doença. O primeiro gene a ser encontrado, que está associado a ELA é o que codifica uma enzima, de cobre-zinco superóxido dismutase (SOD1). Mutações conhecidas no SOD1 respondem por cerca de 2% de todos os casos de ELA. Os pesquisadores ainda estão trabalhando arduamente para resolver como esta mudança do gene realmente faz os neurônios motores morrerem. Os pesquisadores já têm feito grandes progressos em relação aos detalhes das conhecidas mutações SOD1, graças a vários modelos de laboratório que reproduzem em animais de laboratório, o que acontece na doença hereditária.
 
Quais são as Genéticas da ELA?

Como em doenças de Alzheimer e de Parkinson, a ELA pode ser herdada, mas geralmente aparece em pessoas sem histórico familiar da doença. Com doenças hereditárias, a causa é uma alteração nos genes, chamada de mutação. A mudança no DNA é refletida num erro na formação de uma proteína. Ou a proteína não é formada corretamente, ou não é feita por inteiro devido ao corte pela alteração genética.

Os genes estão contidos nos cromossomos, embalados no interior do núcleo de cada célula. As instruções no código genético especificam como montar as proteínas, os blocos de construção de todos os materiais da vida. Cada gene codifica uma única proteína. As proteínas são as enzimas que norteiam uma química da célula, os motores moleculares que transportam as proteínas para os seus lugares, as fibras moleculares que contraem os músculos, os sinais que comandam as atividades celulares.

Em alguns casos de ELA, mutações conhecidas na enzima SOD1 fazem uma alteração nesta proteína. Numa outra mutação, ligada a uma forma muito rara, juvenil da ELA, uma proteína chamada ALSIN já não é feita.

Em algumas doenças os pesquisadores descobriram exatamente como a mutação produz um problema. Muitas vezes, apesar de saber que existe uma mutação, os cientistas ainda não têm uma explicação clara de como essa mutação resultante a doença. Para a ELA, embora a mutação seja conhecida em alguns casos hereditários, os pesquisadores ainda estão trabalhando arduamente para resolver como a mutação faz com que os neurônios motores e suas células circundantes têm sua função alterada e morrem.

• ELA Esporádica – a forma mais comum de ELA-90 a 95% de todos os casos.

• ELA Familiar – ocorrendo mais de uma vez em uma família e é responsável por 5 a 10% de todos os casos.

• Só 10% da ELA é herdada (também chamada esclerose lateral amiotrófica familiar ou ELA8). Destes, uma mutação é conhecida por apenas cerca de 20 %. Isto significa que apenas cerca de 2% de todos os pacientes com ELA têm a alteração genética SOD1.

Em 1991, pesquisadores ligaram a ELA familiar ao cromossomo 21. Em 1993, a equipe de pesquisa identificou o defeito preciso, uma alteração no DNA para uma proteína designada como superóxido dismutase cobre-zinco 1(SOD1). Desde então, pesquisadores encontraram mais de 100 mutações em diferentes lugares das instruções codificadas do DNA para fazer SOD1.

Esta proteína é uma enzima que normalmente protege as células contra os subprodutos prejudiciais dos processos celulares. Mas, na ELA, a SOD1 defeituosa parece perder sua função protetora. Em vez disso, as evidências apontam para uma nova característica tóxica adquirida pela enzima alterada. Os cientistas ainda estão tentando descobrir os detalhes moleculares da toxicidade adquirida.
 

Possibilidades genéticas adicionais

Os pesquisadores estão tentando identificar os genes exatos responsáveis por outros casos herdados de ELA. Encontrar diferentes famílias com a doença em várias gerações levou os cientistas a investigar cromossomos diferentes, onde a mudança genética pode residir. Estas regiões suspeitas estão em vários cromossomos, incluindo aqueles numerados 16, 18, e 20 (humanos possuem 23 cromossomos referidos por números).
 

Semelhantes cenários clínicos

A ELA é notavelmente semelhante se é herdada ou aparece em uma pessoa espontaneamente, sem história familiar da doença. É por isso que os pesquisadores estão tão encorajados para conhecer as mutações na SOD1. Terapia projetada para atender às consequências das mudanças nesta proteína que podem levar a um tratamento para todos os casos de ELA.

Os pesquisadores já têm feito grandes progressos nos detalhes moleculares da mutação de SOD1 e da ELA: vários modelos animais estão disponíveis, que duplicam no laboratório o que acontece na doença hereditária. Estes animais são manipulados para representar a proteína mutante SOD1.no ser humano

Em 2001, cientistas anunciaram uma mutação em um gene que codifica uma proteína chamada ALSIN. Este gene é alterado de uma forma familiar da ELA, ELA juvenil 2. Esta forma de ELA aparece em pessoas relativamente jovens. O produto proteico do gene é encontrado em todos os tipos de células, incluindo os neurônios motores. No entanto, o trabalho normal do ALSIN ainda é um mistério. A mutação resulta na perda da sua função normal. Os cientistas estão tentando criar modelos animais que irão refletir a mudança de genes e permitir a descoberta do papel normal, da ALSIN, e como ela produz a doença quando mudou-se.

Em 2004, pesquisadores relataram que uma mutação num gene do cromossoma 9 codifica uma proteína chamada senataxin, que é a responsável por uma forma rara de ELA juvenil. A função exata do senataxin é desconhecida.

Mais recentemente, em 2009, um consórcio de cientistas descobriu um novo gene, ALS6 (fundido em Sarcoma-FUS), responsável por cerca de 5% dos casos de ELA familiar.
Após esta descoberta, em 2009, um consórcio de cientistas descobriu um novo gene, que é responsável por cerca de 5% dos casos de ELA familiar.

Setembro de 2011 foi uma importante data na pesquisa da ELA, foi neste mês que os  pesquisadores descobriram uma anomalia genética que é a causa mais comum para as pessoas com ELA e demência frontotemporal.