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SOD1 (cobre zinco superóxido dismutase 1) e a ELA
A mudança genética em alguns casos herdados de ELA altera uma enzima abundante dentro das células, a SOD1. No camundongo que expressa o gene SOD1 humano a marca de ELA são depósitos de proteínas anormais que os cientistas sabem agora que contêm SOD1 mutante. Mas a agregação é uma causa, ou um efeito espectador, da doença? Maiores pesquisas sobre o papel do SOD1 e de agregados de proteínas em doenças neurodegenerativas devem resolver o debate e permitir a concepção de terapias adequadas.
Em 1993, um grande grupo colaborativo demonstrou que algumas formas herdadas de ELA são causadas por mutações. A mudança genética altera uma enzima abundante dentro de células chamadas de cobre-zinco superóxido dismutase (Cu-Zn superóxido dismutase, agora chamada comumente SOD1). Esta enzima serve para manter as células seguras de resíduos metabólicos, que podem causar danos se não forem neutralizadas.
A SOD1 converte oxigênio reativo em água saudável. Um íon de cobre mantido dentro da enzima realiza esta mudança química. Um átomo de zinco também é importante para a função da enzima.
Até hoje, mais de 100 mutações diferentes em SOD1 foram ligados a ELA familiar, ou seja, ELA herdada. A vasta maioria destas mutações altera a sequência de aminoácidos da proteína SOD1 numa única posição. Essa posição é diferente para a maioria das famílias. A mutação mais comum na América do Norte é a mutação A4V.
Estudos iniciais de SOD1 mutante forneceram provas de que a doença não é causada pela perda de atividade desta enzima. Camundongos geneticamente modificados para deixarem de ter o gene SOD1 não desenvolveram a ELA. É agora amplamente aceito que as mutações devem causar SOD1 para ganhar uma propriedade tóxica. Várias razões para a toxicidade foi propostas, mas nenhuma delas foi provada.
O que é agregação proteica?
As proteínas são o ingrediente principal em toda a biologia. A estrutura de cada proteína depende das instruções de montagem, decifrada em uma sequência codificada nos genes. Primeiro, os aminoácidos de uma proteína são amarrados juntos, em seguida, a cadeia de aminoácidos, transforma-se adotando a forma adequada. Um erro no código genético, isto é, uma mutação, coloca o aminoácido errado na sequência. Isso pode produzir uma proteína mal transformada, que pode não funcionar, ou que poderia ter uma química imprópria que perturba as funções celulares. Ou uma proteína transformada pode simplesmente ser viscosa, e una-se a maquinaria celular.
O que define a ELA e muitas outras doenças neurodegenerativas é o acúmulo anormal de proteínas chamadas depósitos ou agregados. Os pesquisadores agora sabem que estes agregados em camundongos que possuem ELA, contêm SOD1 mutante. Os cientistas também suspeitam que SOD1 mutante ou alguma outra proteína danificada faz parte dos depósitos na ELA.
Muitos locais diferentes dentro da proteína SOD1 são alterados pelas diferentes mutações que os investigadores identificaram em famílias com ELA familiar. O aspecto comum para todas estas mutações é a ruptura da estrutura de SOD1. O SOD1 perturbado pode tornar-se viscoso para si mesmo e para outras proteínas. Interromper a agregação é, portanto, o objetivo de muitos pesquisadores da área.
Armadilha ou lixo?
No que os agregados se formam eles podem prender outras proteínas que podem ser a manutenção da saúde celular. Pode ser que uma armadilha seja formada pelo mutante SOD1 na ELA, e é por isso que o SOD1 mutante é tóxico. Ou, a toxicidade de agregados pode surgir simplesmente entupindo o sistema de eliminação do lixo celular que lida com as proteínas danificadas. Sobrecarregar os catadores de lixo celulares, os proteossomos e os lisossomos, pode acabar matando a célula.
No entanto, outra possibilidade é que os depósitos sejam simplesmente uma característica da morte dos neurônios. Só mais pesquisas sobre o papel da proteína acumulada irregularmente em todas as doenças neurodegenerativas resolverá o debate, e permitir a concepção de terapias adequadas.
C9ORF72 e a correção da ELA em estudos in vitro*
Publicado em: 27/02/2014
A área de pesquisa envolvendo a Esclerose Lateral Amiotrófica viu uma mudança em uma de suas principais bases nos últimos 3 anos. Até pouco tempo, era comum encontrar na literatura especializada e em materiais dirigidos a pacientes a informação de que o gene SOD1 seria o principal responsável pelos dos casos de ELA familial (cerca de 20%) – casos familiais são aqueles nos quais a doença é transmitida de uma geração para outra. Entretanto, a descoberta de uma expansão de 6 nucleotídeos no cromossomo 9 modificou drasticamente este cenário.
Descrita inicialmente em 2011, essa expansão na região gênica denominada C9ORF72, a depender da população estudada, seria responsável por 10-40% dos casos familiais. O impacto de tal descoberta não está limitado à sua alta frequência nas famílias com ELA, mas recai, também, no fato de ser encontrada em casos esporádicos da doença e naqueles onde há sobreposição com sinais de Demência Frontotemporal.
Desde então, o número de estudos envolvendo a C9ORF72 teve crescimento exponencial e hoje a expansão figura entre as principais mutações estudadas em Esclerose Lateral Amiotrófica. Seguindo esta linha, e na tentativa de produzir modelos in vitro, grupos distintos de pesquisa produziram neurônios motores a partir de células de pele de pacientes com tal mutação. Ao avaliarem o status celular, eles observaram a formação de aglomerados (agregados) de RNAs que continham a expansão. Além disso, os neurônios com a mutação apresentavam maior susceptibilidade ao stress ambiental. Com a finalidade de reverter a situação desfavorável das células, os pesquisadores desenharam moléculas específicas, denominadas de Oligonucleotídeos Antissenso (na sigla em Inglês – ASO). As moléculas de ASO foram capazes de sinalizar para a maquinaria celular quais eram os transcritos de RNA com a expansão e essa passou a degradá-los. Tal estratégia permitiu reduzir a formação de agregados e aumentar a sobrevida das células carregando a mutação.
Os dados apresentados trazem à tona uma nova e promissora abordagem terapêutica para a ELA. Entretanto, é muito importante destacar que a mesma está limitada a estudos in vitro que precisam ser validados em animais. Uma das limitações da técnica apresentada está em sua aplicação apenas para casos onde foi possível encontrar a expansão de GGGGCC na C9ORF72.
*Artigo do Dr. Miguel Mitne Neto – Diretor Científico do IPG.
Maiores informações podem ser obtidas nos links:
http://stm.sciencemag.org/content/5/208/208ra149.short
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24139042
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